Agora, o jogador não participa mais de combates em pleno Velho Oeste. Em vez disso, temos uma ambientação contemporânea, com carros poderosos e todo o asfalto que domina as grandes cidades.

O jogo traz três personagens principais para a trama. Uma delas é a bela Kim Evans do FBI, que se parece bastante com a atriz Halle Berry, mas totalmente perigosa. Há também Eddie Guerra, um cara que fala bastante e relembra muitos personagens de Hollywood. O veterano da LAPD Ben McCall, que é a peça-chave do jogo e providencia uma ligação bacana com os outros títulos da série por ser descendente do anti-herói Ray McCall, presente nos outros Call of Juarez.

Além dos clássicos tiroteios, que agora tomam criminosos de rua como as vítimas dos policiais, o jogo também apresenta alguns combates corpo a corpo em primeira pessoa. O multiplayer é outro componente importante, suportando até três jogadores em modo cooperativo.